Krebstherapie

Antikörper für den kranken Körper

Von Barbara Hobom

Rituximab macht sich an B-Zellen heran

21. November 2008 Anfang der achtziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts hatten die Wissenschaftler große Hoffnungen in monoklonale, also einheitliche Populationen von Antikörpern als einer neuen Form hochspezifischer Medikamente gesetzt. Mit diesen Biomolekülen, die sich an bestimmte zelluläre Strukturen heften, wollte man unerwünschte Vorgänge in Zellen und Geweben gezielt unterdrücken. Doch die Hoffnungen erfüllten sich zunächst nicht. Die Antikörper zeigten nur eine geringe Wirkung, und manche bedrohten sogar das Leben der Patienten. Trotz zähen Ringens schienen therapeutische Antikörper um 1990 keine Zukunft mehr zu haben.

Forscher der amerikanischen Biotechnologiefirma Idec in San Diego wollten dem theoretisch bestechenden Konzept aber eine letzte Chance geben. Bis dahin hatte man monoklonale Antikörper der Maus verwendet, weil sie leicht zu gewinnen waren. Diese vermochten Tumorherde des Menschen jedoch kaum anzugreifen. Außerdem bildete der Körper Abwehrstoffe gegen die fremden Proteine und machte die Medikamente bei wiederholten Behandlungen wirkungslos.

Chimäre Moleküle

Die Molekularbiologen von Idec modifizierten einen Mäuseantikörper auf gentechnischem Wege schließlich so, dass er einem Antikörper des Menschen ähnlich wurde. Mit einem solchen chimären Molekül gelang schließlich der Durchbruch. Heute, zehn Jahre nach der europaweiten Zulassung des ersten monoklonalen Antikörpers (Rituximab) für eine Krebstherapie, sind bereits mehr als ein halbes Dutzend therapeutischer Antikörper auf dem Markt. Hunderte weitere befinden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Entwicklung.

Die Forscher waren überrascht, wie gut verträglich der Antikörper Rituximab ("MabThera") bei Patienten mit mäßig aggressivem, sogenanntem follikulären Lymphknotenkrebs wirkte. Der Antikörper verbindet sich mit der als CD20 bezeichneten Oberflächenstruktur von B-Lymphozyten und entsprechend entarteten Zellen. Diese werden daraufhin von Abwehrzellen vernichtet. Die Behandlung follikulärer Lymphome (Non-Hodgkin-Lymphome) ließ sich durch Rituximab in Kombination mit einer spezifischen Chemotherapie entscheidend verbessern.

Erfolg von „MabThera“

Nicht nur das krankheitsfreie Intervall, auch die Überlebenszeit der Patienten nahm deutlich zu, wie Wolfgang Hiddemann von der Ludwig-Maximilians-Universität München vor kurzem auf einer von der Firma Roche organisierten Veranstaltung darlegte. Der Antikörper verstärkt die Wirkung der Zellgifte und hilft sogar, Chemotherapie-Resistenzen zu überwinden. Rituximab ist daher zu einem unverzichtbaren Bestandteil bei der Behandlung des follikulären Lymphoms geworden.

Überraschenderweise spricht auch das aggressive, diffus-großzellige B-Zell- Non-Hodgkin-Lymphom auf Rituximab an. Wie Michael Pfreundschuh von der Universität Homburg hervorhob, verbessert die Kombination einer bestimmten Chemotherapie mit dem Antikörper die Lebenserwartung der meist älteren Patienten erheblich, ohne dass sich auch die Nebenwirkungen erhöhen. Heute sterben nur noch halb so viele Patienten an dem aggressiven Krebs wie vor zehn Jahren. Viele Kranke scheinen nun sogar dauerhaft geheilt werden zu können.

Die Kombination einer geeigneten Chemotherapie mit Rituximab hat nicht zuletzt auch die Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie, der häufigsten Leukämieform bei Erwachsenen, erheblich vorangebracht. Bislang konnte man den Patienten meist nur palliativ, also lindernd, helfen. Dank Rituximab gelingt es, wie Michael Hallek von der Universität Köln ausführte, das Stadium deutlich zu verlängern, in dem das Krebsleiden nicht fortschreitet.

Humanisierte Antikörper

Auch Patienten mit soliden Tumoren profitieren von therapeutischen Antikörpern. So hemmt der Antikörper Trastuzumab (Herceptin), der sich gegen einen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor auf Brustkrebszellen richtet, das Fortschreiten der Erkrankung bei bestimmten Formen des Mammakarzinoms. Andere Antikörper, etwa Bevacizumab (Avastin), richten sich gegen einen Wachstumsfaktor für Blutgefäße, die den Tumor versorgen. Dieser Antikörper hat die Behandlung von fortgeschrittenen, metastasierten Tumoren des Darms, der Brust, der Lunge und der Niere verbessert. Eine weitere Gruppe von Antikörpern zielt auf Botenstoffe des Immunsystems, beispielsweise Interleukine. Diese Medikamente helfen, Abstoßungsreaktionen etwa nach einer Nierentransplantation zu unterdrücken oder ebenso wie Rituximab Entzündungsreaktionen bei der rheumatischen Arthritis zu lindern.

Unter den zahlreichen therapeutischen Antikörpern, die derzeit entwickelt werden, dürfte nicht zuletzt jener besonders attraktiv sein, der Osteoklasten - die knochenabbauenden Zellen - erkennt und vernichtet. Die Forscher hoffen, ihn gegen den altersbedingten Knochenschwund, die Osteoporose, nutzen zu können.

Mittlerweile verwendet man meist sogenannte humanisierte Antikörper. Diese sind bis auf ihre Bindungsstelle, die noch von der Maus stammt, mit einem Antikörper des Menschen strukturell identisch und damit noch besser verträglich. Dennoch ist bei jedem Antikörper der Nutzen gründlich gegen das Risiko abzuwägen. So verhindert der Antikörper Natalizumab (Tysabri), der sich gegen eine Struktur auf der Oberfläche von weißen Blutzellen richtet, dass aggressive T-Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Nervenzellen im Gehirn von Patienten mit multipler Sklerose angreifen.

Weitere Anwendungen im Blick

Die gedrosselte Abwehr kann gelegentlich jedoch dazu führen, dass ein Virus (JC-Virus), das im Gehirn vieler Menschen schlummert, aktiv wird und eine meist tödliche Infektion verursacht. Obgleich der Antikörper im Prinzip besser verträglich ist als die gängige Therapie mit Interferon, muss er daher Patienten mit schubförmigem Verlauf der Erkrankung vorbehalten bleiben, bei denen die klassische Behandlung nicht wirkt.

Wie viel noch zu lernen ist, zeigt auch die Erprobung eines Antikörpers, der vor zwei Jahren bei gesunden Probanden lebensbedrohliche Komplikationen verursacht hatte. Der Zwischenfall hat dazu geführt, dass therapeutische Antikörper als Hochrisikostoffe eingestuft und besonders umfassend geprüft werden müssen, bevor sie beim Menschen erprobt werden dürfen.

Hundert Jahre nachdem Paul Ehrlich für seine Entdeckung hochspezifischer Bindungen zwischen zellulären Strukturen und Antikörpern 1908 den Nobelpreis erhalten hat, ist die zielgerichtete Krebstherapie dank der neuen Antikörper einen entscheidenden Schritt vorangekommen. Viele weitere Krankheiten, von Autoimmunleiden über Stoffwechselstörungen und Allergien bis hin zu Infektionen, will man in Zukunft mit diesen Biomolekülen heilen - sofern die teure Therapie noch bezahlt wird.

Text: F.A.Z.
Bildmaterial: Roche

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